研究了20多年的CNS领域重磅新药，3期临床失败，去年才在日本获批上市...

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最近迷上了看临床试验报告，有一个体会——每一个看似“意料之外”的临床失败，仔细分析都是能看出点原因的。可以说，成功的试验大多相似，失败的试验则各有各的缺陷。

2023年2月6日，瑞士biotech公司Idorsia宣布，其ETA（内皮素A受体）拮抗剂clazosentan（克拉生坦）一项3期临床试验（REACT研究）未达到主要终点，并表示，公司将全面分析疗效和安全性数据，找到这一“意想不到的结果”发生的原因。

REACT研究旨在分析克拉生坦在「预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者因迟发性脑缺血（DCI）导致的临床恶化」方面的的安全性和有效性。

试验结果令人“意想不到”的原因有两个：

首先，该产品早先在2期临床中展示出了预防aSAH患者发生血管痉挛并发症的概率，并且做出了剂量相关性，REACT研究的试验组正是选择了最高剂量进行试验，理应展示出卓越的效果。

其次，该产品去年1月20日已在日本正式获批上市，在日本做的3期临床试验的研究数据也非常好，显著降低了aSAH患者的血管痉挛相关发病率和全因死亡率。知名投资银行Jefferies的分析师在报告中表示，产品在日本获批上市给了欧美投资者巨大信心，根据其建立的模型，REACT研究的成功率高达80%。

为了找到试验失败的可能原因，除了REACT的试验设计方案[1]，我还找到了4篇此前克拉生坦做过的临床试验报告，分别为：

• 早先做出剂量相关性的2期临床试验CONSCIOUS-1[2]
• 早先为低剂量组做的3期临床试验CONSCIOUS-2[3]
• 比CONSCIOUS-2多了一个高剂量组的3期临床试验CONSCIOUS-3[4]

• 在日本获批基于的日本3期临床试验[5]。

看看REACT研究的失败，究竟是“意料之外”，还是“情理之中”。

01

背景信息

先来了解一些背景信息。

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）：

是指颅内动脉瘤破裂引起弥漫性蛛网膜下腔出血，是一种极具破坏性的脑血管事件，病死率可达约40%至50%。动脉瘤不是肿瘤，而是动脉壁上的异常膨出部分，可以理解为，动脉上鼓了一个包出来，大部分可以通过造影查出。

鼓包是因为血管壁的弹性承受不了里面的血压，原因不是血压太高就是血管太薄，血管薄可能是先天性的，也可能是里面有斑块，然后斑块脱落了。

其典型症状是突发的剧烈头痛（雷击样、炸裂样疼痛），常被患者描述为“一生中最严重的头痛”。常见的并发症是脑血管痉挛（CVS），发生脑血管痉挛的患者死亡率会更高一些。

克拉生坦：

克拉生坦是一种ETA（内皮素A受体）拮抗剂，内皮素是调节心血管功能的重要因子。

除了克拉生坦，目前还有两款已上市的ETA拮抗剂，分别是吉利德/GSK的安立生坦和强生的马昔腾坦，另一个名字差不多的波生坦是ETB拮抗剂。

但无论是ETA还是ETB，目前上市的主流适应症都是在呼吸系统和心血管系统，如“肺动脉高压”，只有克拉生坦主攻神经系统的aSAH。因此，尽管克拉生坦不是fisrt-in-class，却是first-in-department。

目前主流的aSAH治疗方法在安全性、有效性、证据等级、改善预后等方面或多或多有些缺憾。克拉生坦作为ETA界的“异类”，冲击aSAH的行为有很大的意义。

根据Jefferies的分析报告，如果克拉生坦能在欧美上市，其巅峰销售额保守估计会超过10亿美元，日本地区的峰值销售额为2.5亿美元，妥妥的“重磅炸弹”。

02

横跨17年的临床试验

克拉生坦的开发之路颇为坎坷，原本是罗氏研发，后来跟它的“兄弟”波生坦一起被卖给了Actelion，Idorsia的创始人原来就是Actelion的。

2017年，Actelion被强生以300亿美元收购，波生坦随即易手，克拉生坦则被抛弃。Actelion将药物发现和早期产线拆分后成立了一家独立药企——Idorsia，把克拉生坦收了回去。

从最开始的罗氏，到后来的Idorsia，克拉生坦的开发之路延续20多年，因此早期的临床试验与近期的临床试验间隔巨大，无意间为REACT失败埋下伏笔。

最开始的2期剂量探索试验CONSCIOUS-1，是在2006年披露的结果。

该试验共入组了413例经造影确认为囊状动脉瘤破裂引起的动脉瘤性蛛网膜下腔出血的患者，按照1:1:1:1的比例分别纳入安慰剂组、超低剂量组（1mg/h）、低剂量组（5mg/h）和高剂量组（15mg/h）。

主要终点为蛛网膜下腔出血后7~11天的中重度血管痉挛发生率。试验结果：安慰剂组：66%，1mg组：43%，5mg组：39%，15mg:23%，克拉生坦降低痉挛发生率效果显著，且呈剂量相关性。

基于CONSCIOUS-1的结果，克拉生坦成功进入3期临床，并且一口气开了两个。

CONSCIOUS-2的样本量达到了1157例，按照2:1的比例随机分配至5mg/h剂量组和安慰剂组，主要终点调整了一下，变成了第6周时的全因死亡率、血管痉挛并发症发病率复合终点。

根据当时的理念，血管痉挛和不良预后之间关系密切，3期临床将全因死亡率并入终点，让证据更硬，无可厚非。

结果没想到，终点一换，试验做失败了。试验结果显示，5mg剂量组发生终点率为21%，安慰剂组为25%，没做出显著性差异来。

Actelion一看，赶紧把另一个CONSCIOUS-3给停了，打算从长计议，因为CONSCIOUS-3也是按照新复合终点做的试验。因此，原本计划入组1500名患者的CONSCIOUS-3被迫提前终止，仅入组577例。

不过就是这577例患者，让Actelion看到了新机，尽管5mg剂量组依旧没有与安慰剂做出统计学差异，但15mg剂量组的效果是非常显著的。

但Actelion并没有继续启动克拉生坦的研究，而是把精力放在了别的药物上，等到试验再次启动，已经是Idorsia时期的事了。

03

再次改变终点

Idorsia时期，克拉生坦做了两个试验。一个是用于在日本上市的，仅在日本地区做的3期临床试验，另一个就是REACT试研究。

日本试验做的比较早，全部数据发表于2022年4月1日。

该研究分为两个队列，一个是动脉瘤通过血管内缠绕固定封堵的患者，另一个是动脉瘤通过外科夹闭固定，这两种是临床上最常用的的aSAH治疗办法。

选择的剂量组很有意思，是10mg剂量组，介于5mg和15mg之间。主要终点延续了此前的选择：第6周时的全因死亡率、血管痉挛并发症发病率复合终点。

结果显示，无论哪个队列，克拉生坦相较安慰剂组都有明显优势。

血管缠绕组（下图A）里事件发生率分别为：安慰剂组28.8%，10mg组：13.6%。外科封闭组（下图B）里的事件发生率分别为：安慰剂组39.6%，10mg组:16.2%。

凭借该结果，克拉生坦成功在日本获批。并让人无比期待其在欧美做的REACT研究，如果REACT研究成功，克拉生坦获批几乎是板上钉钉。

没想到，Idorsia又又又又把试验终点给换了。

REACT不再延续此前的复合终点，而是调整为「预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者因迟发性脑缺血（DCI）导致的临床恶化」。

终点的变化可能有主观因素，也可能是由客观因素导致。因为在十几年的时间里，神经领域对aSAH、CVS及DCI等预后指标之间的强关联性产生了怀疑。

最初，人们相信血管痉挛是DCI的单一原因，但这种观念在21世纪初开始转变，因为越来越多的证据表明缺血区域不一定与痉挛动脉的分布相关，DCI/低灌注可能在没有血管痉挛的供血区域发生。

讽刺的是，CONSCIOUS系列研究正是推动这一改变发生的基石研究，正是其在2期核3期之间临床结果的矛盾，引发了上述反思。

最终，为了让克拉生坦能够摒弃质疑，Idorsia毅然选择把DCI加进了终点里，把自己的路堵死了。

如果当年早点继续研究，并延续复合终点的选项，REACT研究的结果可能会有所不同。

不过，该试验至少证明了一点，克拉生坦降低CVS事件但不降低全因死亡率，有相当一部分原因是因为它没法搞定DCI。

毕竟降低CVS率，全剂量组优于安慰剂；合并全因死亡率的复合终点，仅高剂量组优于安慰剂；把全因死亡率里重要组成部分的DCI单独挑出来做复合终点，高剂量组败于安慰剂。

04

结语

不断改变的临床终点，展示了Idorsia务实求真的态度，虽然他们运气不好，但值得敬佩。无论试验是否成功，客观上都推动了医学的发展。

另一方面，克拉生坦尚未走到绝路，日本地区获批的适应症也并不会受到REACT的影响，只是前路仍然漫漫，20多年的尚未走完研发历程，令人感慨。

至于投资者，应当明确一点，改变了终点，这个试验就不是原来的试验了，结果能否复制，一半看人，一半看天。

参考资料：

1. Bruder, N., Higashida, R., Santin-Janin, H. et al. The REACT study: design of a randomized phase 3 trial to assess the efficacy and safety of clazosentan for preventing deterioration due to delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. BMC Neurol 22, 492 (2022). https://doi.org/10.1186/s12883-022-03002-8

2. Macdonald RL, Kassell NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P, Weidauer S, Frey A, Roux S, Pasqualin A; CONSCIOUS-1 Investigators. Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarction occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. Stroke. 2008 Nov;39(11):3015-21. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.519942. Epub 2008 Aug 7. PMID: 18688013.

3. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, Vajkoczy P, Wanke I, Bach D, Frey A, Marr A, Roux S, Kassell N. Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2). Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):618-25. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70108-9. Epub 2011 Jun 2. PMID: 21640651.

4. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, Vajkoczy P, Wanke I, Bach D, Frey A, Nowbakht P, Roux S, Kassell N. Randomized trial of clazosentan in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage undergoing endovascular coiling. Stroke. 2012 Jun;43(6):1463-9. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.648980. Epub 2012 Mar 8. Erratum in: Stroke. 2012 Jul;43(7):e68. PMID: 22403047.

5. Endo H, Hagihara Y, Kimura N, Takizawa K, Niizuma K, Togo O, Tominaga T. Effects of clazosentan on cerebral vasospasm-related morbidity and all-cause mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: two randomized phase 3 trials in Japanese patients. J Neurosurg. 2022 Apr 1;137(6):1707-1717. doi: 10.3171/2022.2.JNS212914. PMID: 35364589.

6. https://endpts.com/idorsias-brain-bleed-drug-flunks-phiii-trial-a-decade-after-previous-flop/

7. Idorsia官网

8. 蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的病理生理学研究进展-Huashan NICU

9. 与马西替坦、波生坦同宗同源不同命，克拉生坦开发周期超23年，为什么？-凯莱英药闻

10. 其他公开资料

封面图来源：pixabay

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